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科学家“拍下”艾滋病毒“内应”三维照
作者:佚名  来源:中国科学报  发布时间:2013/9/23 9:41:35

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抗HIV药物“马拉维若”通过与CCR5结合,将其锁定在非活性状态,从而抵制HIV侵染人体细胞。
 
本报讯(记者黄辛)“这些结构信息将帮助我们更准确地理解艾滋病毒感染细胞的机制。”9月13日,国际顶级学术期刊《科学》在线发表了中科院上海药物研究所的一项重要成果。该所研究员吴蓓丽等人首次解析了艾滋病毒(HIV)共受体之一——CCR5的三维结构,为抗艾滋病新药的研发奠定了基础。
 
此前一天,美国科学促进会首次在上海举行新闻发布会,称“《科学》杂志非常荣幸发表这一成果,该研究为研发更好的HIV治疗方法提供了至关重要的见解”。
 
面对所取得的成果,作为唯一的通讯作者,年仅34岁的女科学家吴蓓丽依然如往常一样平静。
 
CCR5是人类细胞表面的一种受体蛋白质,也是艾滋病毒攻击人类免疫系统的两个主要“入口”和 “内应”之一。艾滋病毒一旦与CCR5结合,就能与其下方的细胞膜融合,并最终钻入细胞。CXCR4是除CCR5外的另一种艾滋病毒共受体,少数种类的艾滋病毒以CXCR4为共受体,与CD4共同作用完成病毒入侵过程。
 
早在1996年,科学家就发现,如果少了CCR5和CXCR4的帮忙,HIV入侵人体就难以成功,而且HIV更喜欢走CCR5的“门路”。曾有研究发现,约10%的欧洲人体内缺失CCR5,这些人几乎不会感染HIV。
 
令科学家苦恼的是,这两个蛋白属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。要想解析其结构,非常困难。科学家迟迟无法获得它们的详细结构图,也无法利用它们设计针对性药物。
 
“我们缺少的就是可用于精确药物设计的CCR5受体分子的高分辨率结构。”吴蓓丽说。
 
那么,是否可以研发一种药物,来阻断HIV与CCR5的结合呢?
 
事实上,这一类型的药物已经存在,但人们此前并不清楚它发挥功效的机理。吴蓓丽团队在研究过程中曾利用一种名为“马拉维若”的抗艾药物。该药物早已获批上市,但它在受体分子中的精确结合位点一直是个谜。
 
如今,吴蓓丽研究组揭示的CCR5三维结构表明,这种药物是通过与CCR5的结合,改变了后者的分子构象,使其处于艾滋病毒非敏感状态,从而实现阻断其与病毒结合的功效。
 
正如《科学》杂志撰稿编辑海伦·皮克斯吉尔所言,这位中国女科学家的成果“将帮助人们更好地理解一些病毒是怎样变得对‘马拉维若’具有抵抗力的,并会促进更好的药物设计”。
 
据了解,2011年,吴蓓丽被中科院上海药物研究所引进回国,组建起自己的研究团队,继续深入该项研究。该团队与上海药物所研究员蒋华良、柳红和谢欣等研究组在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作,最终获得了高质量的蛋白质晶体,并成功解析了CCR5的高分辨率三维结构。借助这幅精确的“三维地图”,全球各国的科研人员有望设计出全新的药物,来拆散艾滋病毒与CCR5的“勾结”。
 
“CXCR4和CCR5都属于人体内最大的受体蛋白家族——G蛋白偶联受体,目前40%的上市药物的作用靶点来自这类受体。”该研究的主要合作者之一、美国加州斯克利普斯研究所教授雷蒙德·史蒂芬森说,解析了这两种艾滋病毒共受体的三维结构后,抗感染新方法的研究也有望取得突破。
 
海伦·皮克斯吉尔称赞这项工作是“GPCR领域的又一个重要里程碑”,并且“为研发更好的HIV治疗方法提供了至关重要的见解”。
 
据悉,目前吴蓓丽团队正在开展更为深入的研究,希望通过解析CCR5和CXCR4与艾滋病毒表面蛋白gp120以及CD4的复合物结构,为研究病毒感染机制提供更多信息。
 
中科院上海药物所副所长蒋华良告诉记者,该所科学家已根据新解析的CCR5高分辨率三维结构,开展基于结构的药物设计,目前已获得抗病毒活性更好的化合物。这进一步说明了CCR5结构对研发抗艾滋病毒药物的重要作用。
 
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